2013 年 5 月 2 日，美國麻省的清晨，教授金光壽（Kwang-Soo Kim）像往常一樣來到他在 McLean 醫(yī)院的辦公室。當(dāng)他打開電腦查看郵箱時(shí)，一封「垃圾郵件」吸引了他的注意。
這封郵件中，一位名叫 喬治·洛佩茲 的神秘男子熱情稱贊道，金教授的「自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植」是他所見過的「最有希望」的帕金森病療法， 他愿意為這項(xiàng)研究提供經(jīng)費(fèi)支持。
但神秘人同時(shí)提出了要求： 「我希望成為受試者，接受移植手術(shù)?！?/strong>
「這明顯是封垃圾郵件?！菇鸾淌谡f。
圖源：McLean 醫(yī)院官網(wǎng) Kwang-Soo Kim教授個(gè)人簡介
金教授是 McLean 醫(yī)院分子神經(jīng)生物研究室主任。接到這封郵件時(shí)，他正面臨著自己職業(yè)生涯中最艱難的時(shí)刻。
多年來，他所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)一直接受著來自美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的 5 項(xiàng)經(jīng)費(fèi)支持，2011 年和 2012 年，研究經(jīng)費(fèi)總計(jì)高達(dá) 110 萬美元。然而，2013 年，由于 NIH 預(yù)算縮減，他的經(jīng)費(fèi)也被削減至僅剩 1 項(xiàng)。
迫于無奈，他不得不解雇了一部分工作人員，而此時(shí)，他的研究正處于關(guān)鍵階段。
金光壽教授的研究，要從一項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)?wù)f起。
2006 年， 日本京都大學(xué)的山中伸彌在Cell上發(fā)表了第一篇關(guān)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPS 細(xì)胞）的研究。他們利用病毒載體將四種轉(zhuǎn)錄因子引入小鼠的成纖維細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化出的 iPS 細(xì)胞在形態(tài)、基因和蛋白表達(dá)等方面都與胚胎干細(xì)胞相似。 山中伸彌也因此獲得了 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
圖源：Twitter 截圖 山中伸彌獲得 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
金教授正是受此啟發(fā)，開始研究如何利用 iPS 細(xì)胞治療帕金森病。
在美國，有超過 100 萬的帕金森患者，平均每年還有 6 萬余例新增病例。這是一種預(yù)后極差的疾病。多巴胺能神經(jīng)元的退行性變和丟失引起了患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，從而出現(xiàn)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等癥狀。隨著疾病進(jìn)展，患者可能長期臥床，失去生活自理能力，甚至死亡。
通過干細(xì)胞移植治療帕金森的研究，早在上世紀(jì) 80 年代末就已經(jīng)陸續(xù)開展。當(dāng)時(shí)的外科醫(yī)生試圖從流產(chǎn)的胎兒腦中提取神經(jīng)元細(xì)胞，但經(jīng)過移植后，這些細(xì)胞大多數(shù)都沒能成功存活。這種手術(shù)方案在現(xiàn)在看來顯然不符合醫(yī)學(xué)倫理， 而金教授認(rèn)為，治療帕金森所用的干細(xì)胞應(yīng)該來源于患者自身。
他在 2009 年發(fā)表的一篇研究論文中，描述了如何更加安全地將成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成為 iPS 細(xì)胞。而 iPS 細(xì)胞可以分化成為任何一種特殊細(xì)胞，比如帕金森患者「失去」的多巴胺能神經(jīng)元。
金光壽（Kwang-Soo Kim） 2009 年論文截圖
多年來，他一直嘗試擴(kuò)大 iPS 細(xì)胞的量產(chǎn)規(guī)模，但這需要一個(gè)工業(yè)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室和一支龐大的研究隊(duì)伍。面對經(jīng)費(fèi)削減，金教授無能為力。
2013 年 4 月，他受邀參加了一場在波士頓舉行的干細(xì)胞峰會(huì)。峰會(huì)中，他展示了自己當(dāng)前的研究進(jìn)展：如何將帕金森患者的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成為多巴胺能神經(jīng)元。會(huì)后，金教授匆匆回到了 McLean 醫(yī)院，他正面臨的頭等大事，仍是亟待解決的經(jīng)費(fèi)難題。
巧合的是， 「垃圾郵件」的神秘人喬治·洛佩茲同樣參加了這場峰會(huì)。當(dāng)金教授離開會(huì)場時(shí)，洛佩茲正試圖與他取得聯(lián)系。
洛佩茲曾是一名內(nèi)科醫(yī)生，一次，他的一名患者因?yàn)殪o脈導(dǎo)管脫落而意外死亡，他也因此終止了自己的行醫(yī)生涯。1984 年，洛佩茲在加利福尼亞州創(chuàng)立了名為 ICU Medical 的醫(yī)療設(shè)備公司。
為了防止同樣的悲劇再次發(fā)生，他發(fā)明了名為「Clicklock」的靜脈輸液組件固定裝置。他還發(fā)明了一種能夠?qū)⑺幬锇踩旌系脑O(shè)備，并命名為「Diana」，以此紀(jì)念因乳腺癌于 2006 年去世的妻子。
圖源：YouTube 視頻截圖 ICU Medical 公司生產(chǎn)的「Clicklock」靜脈輸液組件固定裝置
洛佩茲曾是一名狂熱的潛水愛好者。他不僅創(chuàng)下了全美自由潛水記錄，2004 年，他在自由潛水中使用魚叉捕撈了一條重達(dá) 269 磅的黑色馬林魚，刷新了世界紀(jì)錄。
圖源：Wikipedia 2004年，洛佩茲在刷新世界紀(jì)錄的黑色馬林魚旁
然而，在妻子去世前，洛佩茲就開始出現(xiàn)雙手震顫的癥狀。這些癥狀逐漸加重，開始影響他的日常生活。很快，他被診斷為帕金森。
「帕金森病像一座監(jiān)獄一樣將你囚禁在體內(nèi)，」洛佩茲這樣說，「如果世界還有公平而言，我就不應(yīng)該為此受苦?！?/strong>
他開始服用抗帕金森藥物，例如卡比多巴、左旋多巴、羅替戈汀等。一開始，這些藥物立竿見影地減輕了他的癥狀，然而，隨著疾病的發(fā)展，藥效變得越來越不明顯。2013 年，洛佩茲絕望地發(fā)現(xiàn)，藥物已經(jīng)無法阻止他雙手的震顫了。
洛佩茲的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生告訴他， 目前最有可能治愈帕金森的方法就是干細(xì)胞移植。盡管這種方法還沒有通過臨床試驗(yàn)，但他仍然覺得自己看到了希望。他決心不再坐以待斃，要和帕金森病爭奪最后的主動(dòng)權(quán)。
圖源：YouTube 視頻截圖 洛佩茲在接受采訪
2013 年 4 月，他用 3000 美元換來一張波士頓干細(xì)胞峰會(huì)的入場券。就是在這里，洛佩茲聽到了金光壽的演講。
「這讓我看到了希望?！?/p>
金光壽教授最終回復(fù)了那封「垃圾郵件」，他想，花費(fèi)數(shù)千美元參加一次會(huì)議的人，或許并非是為了惡作劇。很快，金和洛佩茲約在 McLean 醫(yī)院見面，洛佩茲當(dāng)場開出了一張 200 萬美元的支票。
這 200 萬美元成為了教授的「救命稻草」。在經(jīng)費(fèi)支持下，他和團(tuán)隊(duì)克服種種障礙，成功擴(kuò)大了 iPS 細(xì)胞的生產(chǎn)規(guī)模。
隨后，金的研究逐步進(jìn)入到動(dòng)物試驗(yàn)階段，100 多只小鼠接受了細(xì)胞移植注射。2016 年，研究結(jié)果顯示這些被移植的細(xì)胞成功存活并具有正常功能，能夠治愈小鼠的帕金森病。
圖源：McLean 官網(wǎng) 正在進(jìn)行試驗(yàn)的金光壽教授
但是，洛佩茲的病情正在迅速惡化。2014 年，他從 ICU Medical 公司董事長兼首席執(zhí)行官的職位上退休，收起了山地自行車和潛水設(shè)備，放棄了所有運(yùn)動(dòng)愛好。2016 年，洛佩茲的病情愈發(fā)嚴(yán)重，僅僅站起來這一個(gè)簡單動(dòng)作，都需要經(jīng)歷一番大汗淋漓的掙扎。
實(shí)驗(yàn)室的研究突破讓洛佩茲的希望更近了一步。與此同時(shí)，手術(shù)團(tuán)隊(duì)也正逐步成型。
2014 年底的一天，神經(jīng)外科醫(yī)生 杰弗里·施韋策（Jeffrey Schweitzer） 正在圣地亞哥的診所接診一名患者時(shí)，接到了洛佩茲的電話。
圖源：U.S.News 網(wǎng)站截圖 Jeffrey Schweitzer醫(yī)生簡介
「你可以成為世界首位治愈帕金森的神經(jīng)外科醫(yī)生?！孤迮迤澰陔娫捓镞@樣說。在了解了研究計(jì)劃后，施韋策果斷加入團(tuán)隊(duì)。
隨后，加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)外科醫(yī)生鮑勃·卡特、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科醫(yī)生邁克爾·卡普利特麻省總醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家 托德·赫靈頓 先后「入伙」。 仿佛好萊塢大片一樣，「領(lǐng)隊(duì)」洛佩茲提出了驚險(xiǎn)絕倫的計(jì)劃，一個(gè)由頂尖專家組建的手術(shù)團(tuán)隊(duì)正逐步集結(jié)。
為了解決手術(shù)面臨的倫理問題，洛佩茲又出資聘請了一名前 FDA 副局長。盡管這位專家認(rèn)為，這次「人體試驗(yàn)」需要至少 5 年時(shí)間和 500 萬美元進(jìn)行前期準(zhǔn)備，但好運(yùn)再次眷顧了這個(gè)團(tuán)隊(duì)。 2017 年 1 月，F(xiàn)DA 通過了團(tuán)隊(duì)提交的 2500 頁的申請，以「同情用藥」的理由，批準(zhǔn)了這項(xiàng)只有一名患者參與的臨床實(shí)驗(yàn)。
萬事俱備，只欠東風(fēng)。團(tuán)隊(duì)遇到的最后一個(gè)難題，是移植設(shè)備存在缺陷。
「在原先一些手術(shù)中，超過 90% 的細(xì)胞在移植后不久就死亡了?！故╉f策說，這是因?yàn)獒橆^把移植細(xì)胞聚集成了一團(tuán)，使得它們無法獲取營養(yǎng)?！肝覀冃枰诓粩D壓細(xì)胞的前提下，把它們送到一個(gè)精準(zhǔn)的位置。」
為了解決這個(gè)問題，施韋策設(shè)計(jì)了一種電動(dòng)注射器，以每分鐘 2 微升的速度將細(xì)胞注射進(jìn)入腦組織，保證了在抽出針頭的同時(shí)，可以將移植細(xì)胞「沉淀」成一串。
但是，原本計(jì)劃承擔(dān)手術(shù)任務(wù)的麻省總醫(yī)院，卻沒有能夠匹配新設(shè)備的影像裝置。為此，手術(shù)地點(diǎn)不得不轉(zhuǎn)移至威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心。這意味著， 移植細(xì)胞需要從波士頓的細(xì)胞研究室出發(fā)，跨越 300 公里距離，用盡可能快的速度抵達(dá)位于曼哈頓的手術(shù)室。
2017 年 9 月 5 日，凌晨。位于 McLean 醫(yī)學(xué)院的 Dana-Farber 癌癥研究所中，技術(shù)人員小心翼翼地將經(jīng)過 6 個(gè)小時(shí)培養(yǎng)的新生多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞裝入無菌瓶，再放入始終保持 4 攝氏度的冷卻器中。等待在這里的金教授的學(xué)生宋彬接過冷卻器，乘電梯沖下樓，一輛救護(hù)車正在樓下等待。
然而，由于波士頓的漢斯科姆機(jī)場當(dāng)天關(guān)閉，金教授和研究團(tuán)隊(duì)不得不帶著冷卻器從人流量更大的洛根機(jī)場出發(fā)。私人飛機(jī)于凌晨 5 點(diǎn)起飛，橫越哈德遜河，降落在泰特波羅機(jī)場。另一輛救護(hù)車載著冷卻器從機(jī)場飛奔前往威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心。6 點(diǎn)半，金教授將「接力棒」交給康奈爾的研究人員，冷卻器被迅速送往手術(shù)室。
手術(shù)臺(tái)上的洛佩茲正在麻醉后的沉睡中，他的頭部被固定在定向框架里。另一組醫(yī)生團(tuán)隊(duì)正在調(diào)試 MRI 和 CT 影像，為整個(gè)移植過程提供最關(guān)鍵的「導(dǎo)航」。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科卡普利特醫(yī)生走進(jìn)來，施韋策站在他的身旁。
在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)其他人員的緊張注視下，卡普利特從預(yù)定位置小心鉆入洛佩茲的頭骨，將預(yù)裝了 400 萬個(gè)多巴胺能神經(jīng)元的注射器慢慢推入腦組織中。然后緩慢回撤并開始注射細(xì)胞，在針頭離開的軌跡上留下了一條完美的「細(xì)胞線」。
4 個(gè)小時(shí)后，手術(shù)順利結(jié)束。 清醒過來的洛佩茲幾乎立刻就感受到了變化：震顫消失了，肌肉力量也在增強(qiáng)，他甚至開玩笑要和前來檢查的醫(yī)生扳手腕。「這是久違的正常的感覺?！?洛佩茲這樣說。
然而，這種感覺只持續(xù)了 2 天，隨后，洛佩茲就重新回到了手術(shù)前的狀態(tài)。但這正在專家團(tuán)隊(duì)的預(yù)期之內(nèi)：手術(shù)刺激使一些腦細(xì)胞釋放出大量多巴胺，這迅速改善了洛佩茲的癥狀，但效果卻是暫時(shí)的。而剛剛移植進(jìn)去的多巴胺能神經(jīng)元還需要幾個(gè)月的時(shí)間才能與其他細(xì)胞形成突觸，逐步恢復(fù)正常的運(yùn)動(dòng)功能。
「我想我們能做的就是阻止疾病惡化，」洛佩茲這樣說，「他們給我的人生創(chuàng)造了第二個(gè)機(jī)會(huì)?！?/strong>
為了安全起見，在 FDA 的要求下，這次手術(shù)僅在洛佩茲的左側(cè)腦部進(jìn)行了細(xì)胞移植。第一次手術(shù)順利結(jié)束，且沒有出現(xiàn)感染、癌變和癥狀惡化等不良結(jié)果。 2018 年 3 月 6 日，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對洛佩茲的另外一側(cè)腦部也進(jìn)行了移植手術(shù)。
此后，洛佩茲接受了定期的影像檢查。 PET 成像表明，移植的腦細(xì)胞可正常產(chǎn)生多巴胺，并與其他神經(jīng)元形成突觸。同時(shí)， 洛佩茲的癥狀也有一系列改善。2019 年年底，現(xiàn)年 69 歲的洛佩茲給他的醫(yī)療隊(duì)成員們發(fā)送了一段視頻。視頻中的洛佩茲正在泳池中游泳，這是他曾經(jīng)最喜歡卻又因帕金森而放棄的運(yùn)動(dòng)。
今年，由洛佩茲的故事改編的影片《Doc vs. Parkinson》也即將上映，記錄了洛佩茲與帕金森病斗爭的歷程，「我 與帕金森氏癥的斗爭就像一場拳擊比賽。我不會(huì)讓帕金森病打敗我。」洛佩茲說道。
圖源：參考文獻(xiàn) 移植術(shù)后的18F-DOPA PET-CT成像
2020 年 5 月 14 日，金團(tuán)隊(duì)首次在NEJM上發(fā)表論文，公布了這一世界首例移植手術(shù)：通過將 iPS 細(xì)胞體外分化出的中腦多巴胺能祖細(xì)胞植入患者腦內(nèi)，來治療帕金森病。 但研究論文中同時(shí)強(qiáng)調(diào)，這種治療方法的效果目前仍然有限——洛佩茲仍在服用抗帕金森藥物。
論文截圖
同時(shí)，這例移植手術(shù)的公布還引發(fā)了諸多學(xué)者的討論和擔(dān)憂。邁克爾·?？怂古两鹕⊙芯炕饡?huì)副總裁 布萊恩·菲斯克 認(rèn)為： 「為研究提供經(jīng)費(fèi)的人同樣也是第一個(gè)接受干細(xì)胞治療的人，這或許存在倫理學(xué)方面的問題。」
還有專家稱，這或許會(huì)進(jìn)一步加重醫(yī)療資源分配不平等的問題。麥吉爾大學(xué)的生物倫理學(xué)家 喬納森·金梅爾曼 說：「當(dāng)患者本人資助臨床試驗(yàn)時(shí)，這或許會(huì)導(dǎo)致研究人員違背科學(xué)原則，僅從患者利益出發(fā)，來制定和優(yōu)化試驗(yàn)方案?！?/p>
面對這些贊許或批評的聲音，金教授表現(xiàn)得很平靜。
「就像《塔木德》中所說，」金教授說，「 拯救一條生命，等同于拯救整個(gè)世界。」 （注：《塔木德》是猶太教中的重要宗教文獻(xiàn)）
參考文獻(xiàn)：
1.https://www.statnews.com/2020/05/12/medical-first-parkinsons-brain-cell-transplant-stem-cells/
2.https://www.statnews.com/2020/05/14/ethics-questions-swirl-around-historic-parkinsons-experiment/
3.https://patents.justia.com/search?q=Kwang-Soo+Kim+and+pluripotent
4.https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(09)00214-8
5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915872
6.https://en.wikipedia.org/wiki/George_%22Doc%22_Lopez
7.https://en.wikipedia.org/wiki/Kim_Kwang-soo
8.https://en.wikipedia.org/wiki/McLean_Hospital
9.https://www.youtube.com/watch?v=PjUtACvuqT8
10.https://health.usnews.com/doctors/jeffrey-schweitzer-577383
11.https://en.wikipedia.org/wiki/Shinya_Yamanaka
12.https://www.mcleanhospital.org/
13.http://www.einnews.com/pr_news/564853135/a-medical-first-filmmaker-brent-deal-focuses-lens-on-parkinson-s-survivor-dr-george-lopez-in-film-doc-vs-parkinson-s
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