在新冠大流行期間，如何保護我們年幼的孩子免遭感染，一直是各國研究的熱點問題之一。
通常來說，人類想獲得針對某種的特異性抗體有兩種方式，要么是通過自然感染，要么是通過疫苗接種。 但是，我們顯然不會讓嬰幼兒冒著生病的危險去主動感染某個病毒，而對于 3 歲以下嬰幼兒，目前各國尚沒有新冠疫苗獲批使用。
是否還有其他可能的途徑，能盡快讓嬰幼兒甚至剛出生的新生兒獲得抗體呢？
如同哈利波特身上的血緣魔法，嬰幼兒的身上也有一種來自母親的天然保護—— 母傳抗體。
在聊「血緣魔法」之前，我們先來聊一點關于免疫的基礎知識。
自打出生起，人類就處于一個充滿病原體的世界，包括各種有害細菌、病毒和真菌等。為了免遭感染，我們有一套非常復雜的免疫系統(tǒng)在抵御這些病原體。
這套免疫系統(tǒng)分為兩大部分——先天性免疫和適應性免疫。
前者也叫非特異性免疫（或者固有免疫），是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防御，是我們與生俱來的，不針對特定的病原體，比如皮膚、呼吸道黏膜和一部分免疫細胞（比如巨噬細胞、中性粒細胞）等；
后者也叫特異性免疫（或者獲得性免疫），是我們針對特定某種病原體產生的免疫，具體來說就是由病原體的自然感染或者接種疫苗帶來的免疫力，又分為主要由 B 細胞介導的體液免疫（humoral immunity）和主要由 T 細胞介導的細胞免疫（cellular immunity），前者主要作用是產生抗體，后者主要是 T 細胞反應。
圖源：參考資料 3
而一些免疫細胞早在孕 9 周的時候就出現(xiàn)了。孕 13 周時，在胎兒的皮膚、脾臟、胸腺和肺部可以發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞——一種重要的抗原提呈細胞。
這些發(fā)現(xiàn)意味著，在妊娠的中早期，胎兒的免疫系統(tǒng)就已經(jīng)開始發(fā)育了。但問題在于，特異性免疫，卻需要接觸病原體之后才能產生。
那么，胎兒的抗體從哪里來？
這里就不得不提到胎兒的金鐘罩——血胎屏障。血胎屏障能阻擋許多病原體進入胎兒體內，避免感染，但同時卻允許母親的一些抗體（IgG）進入胎兒體內，形成胎兒內在的保護。
也就是說胎兒并不需要接觸病原體，就能從母親那兒「繼承」抗體。
在過去的研究當中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有許多抗體可以通過血胎屏障，其中就包括母親接種流感疫苗之后形成的抗體。
2019 年一項 Meta 分析表明，孕晚期接種流感疫苗的孕婦，其新生兒體內血凝素（流感病毒表面的蛋白）抑制抗體上升的水平更高，并且在孕晚期接種流感疫苗更有利于將抗體傳遞給胎兒。
因此，在許多國家的指南當中， 孕婦也是流感疫苗的優(yōu)先接種人群——這既是為了保護媽媽自己，也是為了保護肚子里的寶寶。
而新冠大流行期間，同樣的問題也再次受到關注——針對新冠病毒的抗體，能否實現(xiàn)母嬰傳播？
換句話說，母親接種了新冠疫苗或自然感染后，能否將自己的抗體傳遞給寶寶呢？
2022 年 2 月 7 日，哈佛大學發(fā)表在 JAMA 上的一項研究告訴了我們答案。
這項研究由哈佛大學附屬的麻省總醫(yī)院和布列根和婦女醫(yī)院共同開展， 納入了在懷孕 20 至 32 周時感染過新冠病毒或接種過疫苗的孕婦。之所以選擇這個期間，是因為過去的研究表明，此時抗體更容易通過胎盤轉移給胎兒。
研究人員收集了嬰兒出生時母親的血液樣本和臍帶血樣本，并收集了嬰兒出生后 2 個月及 6 個月的毛細血管血清樣本，使用 ELISA 法檢測抗新冠病毒 S 蛋白 IgG 抗體滴度（下面簡稱抗體）。最終，有 12 名感染過新冠病毒和 72 名接種過新冠疫苗的母親被納入研究。
研究結果表明：
- 相比于自然感染的母親，接種過疫苗的母親在分娩時，其體內或臍帶血內的抗體水平更高。
- 接種過疫苗的母親生下來的嬰兒，在出生 2 個月后有 98% 可以檢測到保護性抗體。
- 同樣，接種過疫苗的母親生下來的嬰兒，體內的抗體水平也更加持久：在出生 6 個月后，57% 的嬰兒體內仍有可檢測到的抗體，相比之下，在自然感染了新冠病毒的母親生下來的嬰兒中，這個比例只有 8%。
圖源：參考資料 1
這項研究意味著， 母親在懷孕時候接種新冠疫苗，不僅可以將抗體轉移到嬰兒體內，轉移抗體的質量，比起自然感染新冠的母親，還要更勝一籌。
而抗體的持久性是一個非常重要的問題。
之所以選擇「6 個月」這個時間點，是因為目前尚沒有新冠疫苗獲批運用于 3 歲以下兒童（臨床試驗最大也只對 ≥6 個月兒童），就算是已經(jīng)非常成熟的流感疫苗，獲批的年齡下限也是 6 個月。
因此，對于處在 0～6 個月時期的嬰兒來說，從母親那里傳承下來的抗體，對抵御新冠病毒而言至關重要。
而在出生后，母親仍有一種特殊的途徑可以不斷將抗體傳遞給嬰兒——哺乳。
2021 年 11 月 10 日，紐約大學和羅切斯特大學發(fā)表在 JAMA Pediatrics 上的 一項研究表明，從 77 名母親（感染組 47 名，疫苗組 30 名）的乳汁中發(fā)現(xiàn)了高水平的 IgA 抗體或 IgG 抗體， 而在活病毒中和試驗中，這些抗體都可以中和病毒。
圖源：參考資料 2
IgA 是母乳中的絕對主力，占了所有抗體的 90%，稱為分泌性 IgA（Secretory IgA, SIgA），在初乳中的含量最高。
SIgA 隨乳汁進入新生兒及嬰兒胃腸道，由于它主要以雙體形式存在，連接兩個 IgA 的是分泌性組分( Secretory component, Sc），可防止 SIgA 免受蛋白分解酶的作用。
因此，SIgA 可以不受胃酸和消化酶破壞，而粘附于其腸道粘膜上，通過粘膜吸收直接進入嬰兒血液循環(huán)， 再經(jīng)由各系統(tǒng)的粘膜上皮細胞分泌——比如呼吸道粘膜、泌尿道粘膜，從而防止相應部位的感染。
JAMA Pediatrics 的這項研究表明， 母親體內的新冠抗體不僅可以通過血胎屏障傳遞給寶寶，還能通過母乳喂養(yǎng)傳遞。
雖然母乳的新冠抗體會給寶寶形成多大的保護，目前還在研究當中，但是這些研究共同表明一點——
母親，通過她的一切途徑，努力將保護她自己的抗體傳遞給寶寶。
在有效性之外，孕婦同樣需要考慮新冠疫苗的安全性。
不列顛哥倫比亞大學的研究人員在 medRxiv 上，發(fā)表了目前最大規(guī)模的孕婦新冠疫苗安全性分析。
研究數(shù)據(jù)來自于 CANVAS（加拿大國家疫苗安全網(wǎng)絡），研究人員通過電子郵件收集接種者在疫苗接種后 7 天內的不良反應，尤其是重要健康事件 （significant health event，指的是由于健康問題導致曠工/ 曠課或者需要見醫(yī)生的情況）。
研究收集了 CNVAS 中 15～49 歲在懷孕期間接種兩種 mRNA 疫苗（輝瑞和 Moderna）的女性信息，并設立了未接種疫苗孕婦作為對照組。研究結果表明：
- 4.0%（226/5597） 的孕婦在接種第一針 mRNA 疫苗后出現(xiàn)重要健康事件，而 7.3%（227/3108） 出現(xiàn)在第二針之后，而未接種疫苗孕婦的比例是 3.2%（11/339） ；
- 與未接種疫苗的孕婦相比，孕婦在接種第二針 Moderna 疫苗后發(fā)生重要健康事件的概率升高 （調整后的優(yōu)勢比aOR4.4） ，但是再接種第一針 Moderna 疫苗或者任何一針輝瑞疫苗則沒有。
- 與未懷孕的女性相比，孕婦在接種任何一針 mRNA 疫苗后發(fā)生重要健康事件的概率降低，第一針 aOR 0.63，第二針 aOR 0.62。
- 如果局限于需要醫(yī)療護理的事件時，所有隊列都沒有顯著差異。
而在很多人關心的疫苗是否導致流產/死產（mscarriage/ stillbirth）問題上，研究顯示， 大多數(shù)妊娠丟失都出現(xiàn)在孕早期（73/83，88%），接種任何一種疫苗后 7 天內的孕婦（1.5%）與未接種疫苗（2.1%）的孕婦沒有顯著差異。而其他不良妊娠事件（比如陰道出血、胎心率異常和胎動減少）在任何一種 MRNA 疫苗接種后 7 天內都很少報道。
結果表明， mRNA 疫苗對于孕婦來說具有良好的安全性。
而我國廣泛接種的滅活疫苗方面，2021 年 12 月 17 日，科興與巴西 IQVIA 在 medRxiv 平臺發(fā)布了預印本文章研究， 從巴西疑似預防接種異常反應監(jiān)測系統(tǒng)（SI-EAPV）中，收集了 2021 年 4 月至 2021 年 8 月共計 3333 例疑似預防接種異常反應進行分析。
結果顯示，在孕產婦中，不良事件的總發(fā)生率為 309.4/10 萬劑（95%CI：297.23，321.51） ，其中 90.65% 為非嚴重事件。孕產婦事件發(fā)生率為 4.78%，包括自然流產（2.37%）、妊娠出血（0.76%）和新生兒死亡（0.52%）。
研究顯示，在巴西國內的四種疫苗（科興、輝瑞、阿斯利康、強生）中，科興新冠滅活疫苗的不良事件發(fā)生率最低（74.08/10 萬劑，95%CI：63.47，84.69）。
不過，對于孕婦是否接種新冠疫苗這個問題，需要考慮疫苗類型以及當?shù)匾咔轱L險，遵循當?shù)氐囊呙缃臃N策略。
目前，美國 CDC 建議孕婦、母乳喂養(yǎng)者、正在備孕或將來可能懷孕的人接種新冠疫苗，「孕婦應按時完成接種新冠疫苗，包括按時接種新冠加強針」。WHO 也表示，孕婦、正在備孕者和母乳喂養(yǎng)者可以接種新冠疫苗。
而根據(jù)我國 2021 年 3 月 29 日發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術指南（第一版）》，對于育齡期和哺乳期女性建議， 如果在接種后懷孕或在未知懷孕的情況下接種了疫苗，不推薦因此終止妊娠；對于有備孕計劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計劃。
同時，建議對新冠病毒感染高風險的哺乳期女性（如醫(yī)務人員等）接種疫苗。哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后，建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。
人體的免疫系統(tǒng)非常復雜，迄今為止，我們對這些抗體傳遞的機制仍不完全明確。
母親的抗體保護著嬰兒。從理性上說，這是一種免疫系統(tǒng)對抗外來病原體的機制；從感性上來說，這是母親對于孩子最原始也最強大的呵護。
這些研究在為新冠疫苗接種提供重要參考的同時，也在展示著，花了幾十萬年時間最終走到食物鏈頂端的智人，是如何用自己生命的一切力量保護幼仔。
就像莉莉為哈利波特施展的血緣魔法，擊退了伏地魔最兇惡的阿瓦達索命咒一樣—— 在這個世界上，最早為你擊退各路惡魔的，是你的母親。（策劃：z_popeye，監(jiān)制：gyouza）
圖源：《哈利波特》電影截圖
致謝：本文經(jīng)《漫話疫苗》聯(lián)合作者@鹵煮疫苗 專業(yè)審核
題圖來源：《哈利波特》電影截圖
參考資料：
[1]Shook LL, Atyeo CG, Yonker LM, et al. Durability of Anti-Spike Antibodies in Infants After Maternal COVID-19 Vaccination or Natural Infection. JAMA. Published online February 07, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1206
[2]Young BE, Seppo AE, Diaz N, et al. Association of Human Milk Antibody Induction, Persistence, and Neutralizing Capacity With SARS-CoV-2 Infection vs mRNA Vaccination. JAMA Pediatr. 2022;176(2):159–168. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.4897
[3]Cox, R.J., Brokstad, K.A. Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19. Nat Rev Immunol 20, 581–582 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00436-4)
關鍵詞： 流感疫苗 疫苗接種 免疫系統(tǒng)
