編者按：本文來自微信公眾號“動脈網(wǎng)”（ID:vcbeat），作者：陳婕，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
近日，ECMO市場動作頻頻。
先有醫(yī)療器械巨頭微創(chuàng)醫(yī)療以9.23億的收購Hemovent公司，將ECMO系統(tǒng)納入囊中，再有西安交通大學第一附屬醫(yī)院聯(lián)合研發(fā)的國產(chǎn)ECMO設(shè)備進入臨床階段，成功突破國產(chǎn)空白。
新冠疫情爆發(fā)之前，ECMO領(lǐng)域一直處于“無名”狀態(tài)，產(chǎn)業(yè)鏈上的企業(yè)少，資本市場也少有人碰，多數(shù)參與者也僅停留在生產(chǎn)ECMO零部件的階段。我國一直在著力突破高精尖技術(shù)難題，為何始終無法解決這個領(lǐng)域的卡脖子現(xiàn)狀？首款國產(chǎn)ECMO設(shè)備進臨床，是否為這個行業(yè)的國產(chǎn)化開了一個好頭？
動脈網(wǎng)將從ECMO的技術(shù)難點、國內(nèi)外市場參與者、未來發(fā)展方向出發(fā)，揭開ECMO的“神秘面紗”。
一場新冠肺炎疫情，將“救命神器”ECMO帶入了普通人的視線。
2020年1月，武漢大學中南醫(yī)院首次運用ECMO，成功救治一位重癥新冠肺炎患者。在2020年8月，一位使用ECMO輔助支持長達111天的新冠肺炎患者康復出院，這是全球使用ECMO時間最長的新冠肺炎患者。2020年，我國ECMO輔助例數(shù)為6937例，較2019年的6526例增加了6.3％。
ECMO輔助例數(shù)
我國ECMO輔助例數(shù) 數(shù)據(jù)來源：《2020年中國體外生命支持發(fā)展現(xiàn)狀》
作為ICU病房“起死回生”的代表，ECMO真有這么神奇？
ECMO，體外膜肺氧合，又稱“人工心肺”，是一種維持人體臟器組織氧合血供的新型心肺支持技術(shù)。ECMO能暫時替代患者的心臟和肺部，其原理是把靜脈血引出體外，讓血液和氧氣充分氧合后，再泵回體內(nèi)，可在患者呼吸衰竭、心臟驟停等情況下減輕其心肺負擔。
依據(jù)管路的回流，ECMO可分為兩種模式，即靜脈-動脈VA-ECMO和靜脈-靜脈VV-ECMO。其中，VV-ECMO是將血液從中心靜脈引出氧合后，再由中心靜脈輸入，僅有氣體交換的功能，適用于ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）、病毒性肺炎等引起的嚴重呼吸衰竭。而VA-EMCO是將血液從中心靜脈引出氧合后，從動脈泵入，同時提供呼吸和循環(huán)支持，適用于心肌炎引起的心源性休克等。
雖然ECMO此前一直“籍籍無名”，但該技術(shù)出現(xiàn)的時間并不短，早在1953年Gibbon就曾自制人工心肺機，將體外循環(huán)技術(shù)首次用于臨床心臟瓣膜手術(shù)并取得成功。在重癥醫(yī)學領(lǐng)域流傳著一句話：ECMO一響，黃金萬兩。粗略估計，ECMO整機成本在一百萬左右，開機費6萬元，每天的運行成本在1萬元起步。
ECMO運行，貴在耗材。一整套耗材包括離心泵頭、管道和膜肺等，價格在4萬到6萬元不等，而且一旦發(fā)生血栓或血漿滲漏，就需要整套更換。
由于治療費用高、治療難度大，ECMO市場一直發(fā)展較緩慢，應(yīng)用率并不高。2018年，全球ECMO市場規(guī)模約為2.7億美元。截至2018年底，我國ECMO數(shù)量僅有400余臺。
心擎醫(yī)療的陳陽博士介紹：“2020年我國有500家ECMO中心，但ECMO運行需要一個有資質(zhì)的團隊，而且需要病例的經(jīng)驗累積。因此，一些中心可能一年開展的ECMO例數(shù)也不足20例。如果發(fā)生如新冠肺炎一般的重大公共衛(wèi)生事件，大量患者的治療還是高度依賴經(jīng)驗豐富的大中心?！?/p>
在疫情爆發(fā)時，我國僅有400多臺ECMO設(shè)備，全省各地馳援武漢的醫(yī)療隊都自帶ECMO設(shè)備。在近80臺ECMO設(shè)備在武漢投入使用后，該市危重癥患者病亡率出現(xiàn)明顯下降趨勢。
其實，ECMO只是用來救命，并不能針對疾病本身提供治療。對于急性心肌梗死、急性肺栓塞、重癥肺炎伴呼吸衰竭和術(shù)后急性心肺功能不全和器官移植術(shù)后等多種急危重癥患者而言，ECMO只是暫時“續(xù)命”的手段。ECMO設(shè)備可暫時替代人體的心肺功能，讓心肺得到充分的休息，在這過程中醫(yī)生會對患者給予全身的支持治療。等到患者心肺功能恢復到能滿足機體正常需求時，再撤掉ECMO。
但目前為止，救命的需求在我國都沒有得到很好的滿足。各種原發(fā)性疾病引發(fā)的嚴重性呼吸衰竭病人是使用ECMO設(shè)備的主要群體。我國約有3.3億心血管疾病患者，而且我國是吸煙大國，慢性阻塞性肺?。–OPD）患者群體基數(shù)大。與潛在的呼吸衰竭患者相比，我國ECMO的儲備量遠遠不足，特別是在一些基層地區(qū)。
康旸恒泰CEO林恒毅提出：“急救觀念未普及，ECMO技術(shù)不成熟，手術(shù)量少，醫(yī)保政策沒跟上，這是環(huán)環(huán)相扣的?！睆钠髽I(yè)角度來講，先發(fā)展ECMO技術(shù)、宣傳急救知識，才能推動整個鏈條的運轉(zhuǎn)。
ECMO為何發(fā)展緩慢，拋開社會因素，與其自身的技術(shù)難點是分不開的。
ECMO包括一整套的系統(tǒng)，主要有動力泵、管路系統(tǒng)、監(jiān)測系統(tǒng)、恒溫器四個部分，其中動力泵和膜肺是系統(tǒng)的核心，分別被稱為人工心臟和人工肺。
動力泵是ECMO設(shè)備循環(huán)動力的來源，目前多數(shù)ECMO設(shè)備均采用新一代的離心泵，其核心是磁懸浮技術(shù)和高效葉輪的設(shè)計，需要在提高泵血效率的同時保持較好的血液相容性。
而膜肺在ECMO設(shè)備中承擔最核心的血液氧合功能，其內(nèi)部由中空微孔纖維膜絲構(gòu)成。當設(shè)備運行時，患者血液在中空纖維膜外表面流動，氧氣則注入膜絲內(nèi)部，血液中的二氧化碳和膜絲中的氧氣通過壓差的方式進行置換，以實現(xiàn)肺部氣體交換功能。
這就要求膜肺的材料既要有良好的透氣能力，又能實現(xiàn)長效疏水。膜肺的原材料經(jīng)歷了第一代固體硅膠膜和第二代微孔中空纖維膜，目前國際上公認效果較好的是第三代PMP(聚4-甲基1-戊烯)中空纖維膜，延長了ECMO的臨床使用時間。在全球范圍內(nèi)，只有3M旗下的Membrana公司能獨家供應(yīng)PMP纖維膜。
此前，外界關(guān)注的重點都放在膜肺原材料壟斷上。誠然，材料的壟斷會在一定程度上限制下游企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)，但這并不是“當務(wù)之急”。
林恒毅提出，國內(nèi)企業(yè)應(yīng)該把著力點放在ECMO設(shè)備的功能和穩(wěn)定性上。國產(chǎn)替代除了在價格上制造優(yōu)勢之外，還必須在臨床效果上做出差異。比如一些患者在接受ECMO治療后可能出現(xiàn)腦損傷，企業(yè)可以嘗試改進ECMO設(shè)備以避免這種情況。生產(chǎn)膜肺材料需要巨大的投資，從市場的角度看，國內(nèi)企業(yè)并不需要花費如此高的成本來取得材料的控制權(quán)。
陳陽同樣認為，國內(nèi)企業(yè)應(yīng)該分步走，先把下游技術(shù)攻克，再往上游原材料走?！叭澜鏓CMO廠家都面臨材料壟斷。我國ECMO技術(shù)并沒有發(fā)展成熟，相關(guān)團隊也還需要長時間磨合。目前的重點仍然是以提高膜肺氣體交換率、血液相容性等核心性能，實現(xiàn)泵肺一體化、升級系統(tǒng)便攜性為終極目標等方面的技術(shù)研發(fā)?！?/p>
而且，近年來我國一直非常重視上游原材料的創(chuàng)新。在《“高端功能與智能材料”重點專項2021年度項目申報指南》中提出，面向高端醫(yī)療器械及醫(yī)療防護需求，開發(fā)‘人工肺’聚 4-甲基 1-戊烯的單體及其中空纖維膜材料。
此外，由于ECMO是一整套的流體控制系統(tǒng)，底層技術(shù)之間的配合非常重要，并不是說把離心泵、膜肺、管道等模塊拼湊起來就可以用。其實ECMO設(shè)備的制造工藝并不復雜，但它軟硬一體的整合及系統(tǒng)的長期穩(wěn)定性都需要嚴格的質(zhì)量管理。
在研發(fā)初期，企業(yè)就需要整體策劃模塊設(shè)計和系統(tǒng)集成，如動力泵轉(zhuǎn)速、膜肺流量控制、傳感器反饋等都是在底層的系統(tǒng)控制層面。血液流道優(yōu)化是ECMO核心的技術(shù)。在ECMO上機期間，如果出現(xiàn)血栓、溶血，會大大降低患者的存活率。
技術(shù)是根本，而從臨床應(yīng)用的角度出發(fā)，在我國醫(yī)療資源緊缺的情況下，ECMO的運作缺乏相關(guān)的人員儲備。
在ECMO的背后，是一整支醫(yī)療團隊，通常包括外科醫(yī)生、護士、灌注師，大概需要4-6人的團隊。在ECMO的運行過程中，專家需要24小時陪護。在國家衛(wèi)健委發(fā)布的《體外膜肺氧合（ECMO）技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)范》中，對醫(yī)療機構(gòu)、人員、技術(shù)方面做出明確的規(guī)定。
重癥醫(yī)學病情復雜，需要醫(yī)生憑借多年的經(jīng)驗和不斷學習，才能保證治療的水平。這種認知能力很難通過傳承、學習去大規(guī)模復制。如果我國要大規(guī)模發(fā)展ECMO，一方面國家要加強體系培訓，另一方面企業(yè)需要盡可能實現(xiàn)ECMO設(shè)備的智能化，通過智能監(jiān)測功能串聯(lián)整個疾病流程，縮短醫(yī)生的學習曲線，降低患者的管理難度。
全球ECMO市場長期被三巨頭——邁柯唯、美敦力、LivaNova所壟斷，多數(shù)參與者都只是生產(chǎn)零部件，并沒有開發(fā)ECMO整機的能力。
邁柯唯是全球最大的手術(shù)室、ICU醫(yī)療工程和設(shè)備供應(yīng)商之一，該公司的ECMO產(chǎn)品Cardiohelp系統(tǒng)是一款小型、輕量級的心肺輔助系統(tǒng)，最大的特點是便攜。Cardiohelp系統(tǒng)膜肺表面涂有Bioline涂層，具有較好的生物相容性，而且配有全套的監(jiān)測系統(tǒng)，降低了血栓和氣體阻塞的風險。該系統(tǒng)可持續(xù)使用達30天，在運行過程中很少或不需要更換套包，降低了治療成本。
全球第一的醫(yī)療器械公司美敦力的ECMO系統(tǒng)擁有全新可移動LCD觸控顯示屏，2個帶有報警限值的壓力監(jiān)視器。該設(shè)備配有新式的持續(xù)充電式電池，即使在待機狀態(tài)下也能保持充電。同時，美敦力新一代的Nautilus Smart ECMO氧合器是全球唯一集成監(jiān)測功能的長效氧合器，患者無需再連接外界監(jiān)測設(shè)備。
LivaNova是全球第一大體外循環(huán)企業(yè)，公司的ECMO系統(tǒng)專為便于使用而設(shè)計，系統(tǒng)控制臺功能豐富且操作簡單。LivaNova同樣關(guān)注ECMO設(shè)備的便攜性，ECMO系統(tǒng)可在幾分鐘內(nèi)準備好，方便在醫(yī)院場景下轉(zhuǎn)運。
2020年4月，F(xiàn)DA發(fā)布指南，批準美敦力、LivaNova的體外心肺支持產(chǎn)品在美國用于超6小時的ECMO治療，以應(yīng)對COVID-19流行病問題。
三家巨頭的產(chǎn)品研發(fā)各有側(cè)重，但綜合來看，ECMO耗材的生物相容性、設(shè)備的便攜、智能化監(jiān)測等都是重點發(fā)展方向。
一直以來，我國ECMO市場都處于“人少物稀”的狀態(tài)，長期被三巨頭所壟斷。
我國涉及人工心肺機相關(guān)的企業(yè)包括天津匯康醫(yī)用設(shè)備有限公司、西安西京醫(yī)療用品有限公司、西安通標醫(yī)療器械有限公司、上海祥盛醫(yī)療器械廠、寧波菲拉爾醫(yī)療用品有限公司、深圳漢諾醫(yī)療集團等企業(yè)，但它們中并沒有能生產(chǎn)ECMO整機的。其中，天津匯康是第一批進入我國《新冠肺炎疫情防治急需醫(yī)學裝備目錄》中ECMO部分的國內(nèi)企業(yè)。
《新冠肺炎疫情防治急需醫(yī)學裝備目錄》入選企業(yè)
可見，在所有的入選企業(yè)中，僅天津匯康一家國內(nèi)企業(yè)，而且該公司主要是生產(chǎn)ECMO輔助設(shè)備，并不涉及核心的離心泵和膜肺。
我國的一片ECMO藍海中，醫(yī)院、高校、企業(yè)蓄勢待發(fā)。在ECMO創(chuàng)新領(lǐng)域，臨床和高校的存在感越來越強，醫(yī)工結(jié)合路徑是雙贏的手段。
2020年3月，山東大學劉淑琴團隊成功開發(fā)出采用全磁懸浮技術(shù)心臟泵的ECMO樣機，具有溶血性小、流量調(diào)節(jié)方便、體積小等特點。2020年10月，該團隊與青島宇云健康管理有限公司簽署協(xié)議，邁出了ECMO進入市場的第一步。
同年，西安交通大學第一附屬醫(yī)院聯(lián)合高校、企業(yè)研制出首臺具有長效穩(wěn)定抗凝涂層的國產(chǎn)ECMO設(shè)備。最終成型的產(chǎn)品重量僅6公斤左右，電池續(xù)航能力達15個小時，而且價格僅為進口設(shè)備的三分之一。
他們針對ECMO設(shè)備的全血液接觸面抗凝涂層、磁懸浮離心泵、超聲流量探頭、程控監(jiān)測系統(tǒng)及膜肺，進行了深入設(shè)計和研發(fā)。在西安交大一附院的閻煬團隊看來，對各器械表面的血液接觸部位進行有效的抗凝涂層包覆，是提升ECMO經(jīng)濟性和推廣性最為直接的方法。2021年11月，西安交大一附院的ECMO設(shè)備率先進入臨床，成功救治兩名危重心血管疾病患者。
再來看企業(yè)端，自研或收購是永恒不變的“基調(diào)”。
結(jié)合臨床需求，為救治合并呼吸衰竭或有急救轉(zhuǎn)運需求的患者，心擎醫(yī)療在其已獲成功臨床檢驗的國內(nèi)首款體外磁懸浮人工心臟技術(shù)基礎(chǔ)上，開發(fā)出一款高便攜性、利于一線救治場景以及轉(zhuǎn)運便攜的ECMO系統(tǒng)。其體外人工心臟磁懸浮泵的成功研發(fā)為整個ECMO系統(tǒng)帶來更好的血液相容性。該ECMO產(chǎn)品在蘇州市科學技術(shù)局公布的《2020年度冠狀病毒感染應(yīng)急防治科技專項應(yīng)急專項》中獲批入庫，目前正處于臨床前研發(fā)階段。
位于珠海的康旸恒泰已經(jīng)研發(fā)出整套ECMO系統(tǒng)“生磯-1000”，具有較好的耗材兼容性、穩(wěn)定性，配有神經(jīng)保護模塊，能夠在ECMO運行時針對腦部受損問題提供保護性的搶救。目前，康旸恒泰正在推進生磯-1000 ECMO的FDA認證工作。
此外，收購是企業(yè)快速進入市場的方式。微創(chuàng)醫(yī)療以9.2億元收購Hemovent，該公司旗下的主要產(chǎn)品MOBYBOX System是全球首個將血泵及膜肺集成一體的ECMO系統(tǒng)，此前已獲得CE認證。由于實現(xiàn)了高度集成，該系統(tǒng)的重量不足2公斤，僅靠氣體動力驅(qū)動，既無電機也無需外接電源，能放在雙肩包中自由攜帶。
邁柯唯的Cardiohelp強調(diào)便攜，可在多種場景下使用；Hemovent的ECMO系統(tǒng)不足2公斤；心擎醫(yī)療同樣在打造一款便攜式的ECMO設(shè)備。
便攜的意義在于應(yīng)用場景的拓展，把ECMO帶出ICU病房。ECMO設(shè)備面向的群體是一些急癥和重癥患者，他們需要盡快接受機器治療，上機的時間在一定程度上決定了患者的生存率。而且，我國ECMO資源分布不均，涉及到大量醫(yī)院間轉(zhuǎn)運的場景，ECMO需要滿足轉(zhuǎn)運條件，比如保證在長時間顛簸的情況下不出現(xiàn)溶血。
從跨國巨頭的產(chǎn)品研發(fā)趨勢和便攜式ECMO設(shè)備的實際應(yīng)用場景來看，便攜式、一體化應(yīng)該會是未來國產(chǎn)ECMO設(shè)備的發(fā)展方向。
為什么談到未來？這與我國ECMO市場的發(fā)展階段相關(guān)。便攜式ECMO設(shè)備由于干預(yù)時間提前，對于急性心臟驟?；颊叩膿尵纫呀?jīng)處于一線ECPR（體外心肺復蘇）的搶救流程，但是研發(fā)過程需要更高難度的集成。對于起步階段的企業(yè)來講，目前能開發(fā)出國產(chǎn)ECMO設(shè)備，保證較優(yōu)的性能和穩(wěn)定性才最重要。當然，這之中也不乏先行者，從一開始就把便攜式ECMO設(shè)備作為研發(fā)重點。
綜上，國內(nèi)廠家聚焦在哪個性能上的提升并不重要，大家都從不同的角度發(fā)力，重要的是有人把性能穩(wěn)定、滿足患者需求的國產(chǎn)ECMO設(shè)備做出來。
重癥醫(yī)學在全國醫(yī)療體系內(nèi)下沉，是一個必然趨勢。
20世紀70年代末，我國重癥醫(yī)學逐漸建立起來。尤其是自20世紀90年代以來，全國各地重癥醫(yī)學迅速發(fā)展。2017年，重癥醫(yī)學科成為國家財政150億“疑難病癥診治能力提升工程”四個重點支持方向之一。目前，各大城市的中心醫(yī)院、縣級醫(yī)院，甚至部分鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院，都有了自己獨立的重癥醫(yī)學科。國家大力投入重癥醫(yī)學，為ECMO的運行儲備人才。
ECMO的發(fā)展在一定程度上取決于醫(yī)院的重癥醫(yī)學團隊以及跨科室協(xié)作的成熟度。而重癥醫(yī)學有一個天然屬性，從誕生初始就是一整個醫(yī)學團隊打配合。
同時，近年來臨床提倡清醒ECMO，強調(diào)在患者有自主意識、能進行自主呼吸時，越早上ECMO越好。ICU病房的診斷風格與常規(guī)科室不同，如呼吸內(nèi)科、心內(nèi)科等科室的醫(yī)生是針對患者的某個癥狀去診斷，但送到ICU的患者病情已經(jīng)比較嚴重，需要快速采取治療。因此醫(yī)生需要預(yù)判病情，盡早上ECMO。
清醒ECMO能避免與鎮(zhèn)靜、氣管插管和機械通氣相關(guān)的副作用，可提高患者的生存質(zhì)量，可推動臨床上ECMO的應(yīng)用。
ECMO臨時納入醫(yī)?；鹬Ц斗秶?，國產(chǎn)設(shè)備有望降低治療費用
在我國，ECMO相關(guān)費用并不在醫(yī)保報銷范圍內(nèi)。
2020年1月，國家財政部和醫(yī)保局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎疫情醫(yī)療保障的緊急通知》，提出“患者使用的符合衛(wèi)生健康部門制定的新型冠狀病毒感染肺炎診療方案的藥品和醫(yī)療服務(wù)項目，可臨時性納入醫(yī)保基金支付范圍”。
而就在這條規(guī)定發(fā)布的前一天，一名來自湖北黃岡的孕婦因ECMO上機費用高昂，選擇了放棄治療。一周上10萬的治療費用，仍然是橫亙在多數(shù)患者面前的一道難關(guān)。
同時，在商保層面，部分保險明確將ECMO費用納入到住院醫(yī)療費用報銷范圍內(nèi)。一些醫(yī)療保險把人工器官納入賠付范圍，但關(guān)于ECMO是否屬于人工器官的爭論一直沒有停止。
在費用層面上，國產(chǎn)企業(yè)通過降低生產(chǎn)成本，降低耗材損耗量，可降低ECMO的整體治療費用。如本次進入臨床的西安交大一附院ECMO設(shè)備，價格僅為進口設(shè)備的三分之一。
正如前文所述，ECMO技術(shù)普及、國產(chǎn)品牌出現(xiàn)、人才培養(yǎng)、醫(yī)保覆蓋是一條閉環(huán)，隨著前面三個環(huán)節(jié)打通，我國對重癥醫(yī)學、急救事業(yè)的關(guān)注加強，醫(yī)保可能也會逐漸覆蓋ECMO相關(guān)支出。
疫情常態(tài)化下，我國ECMO市場的增長逐漸放緩，但臨床和企業(yè)對ECMO的熱情并沒有散去。這是重癥醫(yī)學的根本，防范于未然。非典之后，新冠肺炎疫情再次點明了ECMO設(shè)備的重要性。在疫情高峰期，醫(yī)療資源緊缺，沒有額外的資源去支持ECMO的研發(fā)與臨床應(yīng)用，現(xiàn)在正是發(fā)展ECMO的好時機。
我們只需給足耐心，等待更多的國產(chǎn)器械企業(yè)開出創(chuàng)新果實。
參考資料：《中國ECMO產(chǎn)業(yè)被卡脖子的背后》——全球技術(shù)地圖
《重癥醫(yī)學的歷史和現(xiàn)狀》——安慶市科學技術(shù)協(xié)會
《2020年中國體外生命支持發(fā)展現(xiàn)狀》——中國醫(yī)師協(xié)會體外生命支持專業(yè)委員會
《“ECMO”緊急大馳援——一切為了重癥患者的救治》——新華社
* 封面圖片來源：123rf
